分享|藥廠共線生產的弊端

今天，我們接著聊共線生產，我們今天談共線生產的弊端：共線生產又會帶來什么樣的問題（或潛在的風險）？我們需要采取些什么樣的方式來規避或降低這些風險？隨著新版GMP的深入實施，對于非無菌制劑企業涉及的劑型與產品品種多、生產工藝和控制技術又較為復雜，GMP對非無菌藥品生產的粉塵控制、共線產品風險評估等硬件、軟件方面提出了更高的要求。

談到這一條，先講一個相關的案例吧：

2019年7月30日，歐盟藥品管理局(EMA)網站發布了關于海正臺州工廠的《GMP不符合聲明》，具體情況公告如下:

聲明的主要內容

1、不符合情況:

不符合規定的聲明適用于在下列建筑物內生產的活性藥物成分(原料藥)產品:Y20，Y36 Y37，Y38，Y39，Y33/Y35, Y50，EO8.檢查期間共發現了25條缺陷項，其中2個關鍵缺陷項和5個主要缺陷項。關鍵缺陷2項:

一是發現多產品設施中對非細胞毒性、細胞毒性、危險性和強毒性物質的處理不足(即主要是位于巖頭廠區的Y36、Y37、Y38、Y39幢和東廠的E08號樓，還有其他建筑物也可能造成一些風險，如巖頭廠區的Y20、Y33、Y35、Y50幢)

二是這些設施中的交叉污染風險沒有得到適當的識別和緩解。

那么，共線生產會帶來什么樣的問題呢？很多人簡單地說：藥品共線生產質量風險不就殘留物含量和活性？

于是，對于共線生產，很多企業就著眼于如下兩個方面：

一、殘留物數量

在生產過程結束后，我們都會有清潔流程，有些比較新的設備甚至有在線清洗功能。有沒有在線清洗的必要性，要看本身設備的人工清洗難度。在家里，很多豆漿機都有自動清潔的設置，但絕大多數電飯煲沒有自動清潔功能。

豆漿機刀片屬于有清潔風險的部位，可能會割傷手，也較難清潔，容易形成衛生死角。而電飯煲則沒有類似的結構，易于清潔。難清潔就容易有上批次物料的殘留，這到了下一個產品就成了雜質。對于中藥清潔狀態確認，指南給出的是“目視干凈應作為清潔的最低標準?！边@個要求，給有資本有突破的企業開拓出新方法，比如TOC、比如色譜峰保留時間留了活口。

此外，為了保證清潔死角衛生可能會增加清潔劑。對于清潔劑應用其實比較尷尬，不用怕洗不干凈，用了怕清潔劑殘留，相當于引入了新雜質。

二、殘留物活性或者毒性

不同的試劑具有不同的活性或者毒性，像氰化鉀的致死劑量在50-250毫克之間，這與砒霜（As2O3）的致死量差不多。所以在很多諜戰片里都有類似劇情，被捕后咬碎藏在假牙里的膠囊自殺。微量就有極大的毒性，是這類試劑的特征，所以對于這類組分需要特別注意。

但我們也知道，藥品的質檢很多時候是以藥典作為依據。藥典則是根據工藝中產生的雜質比如異構體，或者原料中帶有的特異性組分來檢測。換句話說，你在一個藥物里添加了食鹽，如果沒有對應的項目，是沒法測出來的。就像之前日本腳氣藥里誤加了安眠藥，面對指責“質檢工作中沒發現問題”，就有同行指出，按照標準去檢測，也未必能查出來。多數雜質是我們認為它有引入的可能性，才去檢測，額外的加入，破壞了這種檢測的依據前提，屬于笑傲江湖里的劍宗破氣宗，根本不是一個路數。

此外，還要看產品的用途。以感冒藥為例，吃的持續時間一般不長。但如果是慢性病。比如高血壓、糖尿病，那勢必是長久的用藥，這種藥物如果含有毒性，那么造成的傷害可能比感冒藥等更大。這也是纈沙坦原料藥致癌事件中，各界關注的一個因素。

短期用藥中高毒性雜質以及長期使用品種的低毒性雜質，應該有重點關注。萬一有共用生產設施或者環境，都是要評估風險的。

就實際情況看，一些大企業可能會在研發過程就開始造廠房，搞設備。共線其實是不得已而用之，或者說考慮到單一產品的生產量不飽和。但可能會出現對某一特定產品的遷就，比如這個產品要避光要低溫，那么就改變其他產品的工藝參數，做到能多適應，都符合，這是企業自己本身就要考慮的事。

真這么簡單嗎？

對此，2020年8月18日，英國藥品與醫療保健產品監管機構（MHRA）發布官方博客文章，分析了在近期遠程檢查中發現的交叉污染控制方面的缺陷問題。文中重點討論了健康暴露限（Health Based Exposure Limit，HBEL）在共線生產風險評估中的應用和清潔限度的計算問題，尤其關注那些HBEL值較低的產品與設施。

一、對風險認知不足：

對風險管理沒有認識，過分流于形式，所有產品未由經驗豐富的毒理學家制定HBEL。檢查發現一些企業通常選擇缺乏足夠經驗的人員制定HBEL。檢查員在檢查和評判企業所做的評估時，會重點查看企業制定HBEL的人員資質和經驗，這些人員應當由具有毒理學知識和經驗的人員來做。

同時，還可能存在現場管理松懈，存在違反GMP的缺陷較多

二、缺乏專業的設計

設施、廠房布局不科學，設備原理不支持共線

氣流分布污染風險嚴重，部分生產企業僅利用HBEL 制定清潔驗證的可接受限度，而未依據HBEL的數值和危害程度來開展質量風險管理（QRM）研究

質量風險管理（QRM）研究應當采用HBEL數據來制定組織方法和技術控制措施，或對現有控制進行評估。QRM成員都應熟悉整個批次產品和單位劑量水平上需要控制的殘留物限度。HBEL 可利用圖形化表示，通過控制設計和減少人為失誤來確保藥品的安全性。QRM應建立關鍵控制點，包括要拆卸的設備的關鍵部件、污染物的殘留點，主要控制/防護系統等。QRM 成員的風險認知和接受水平可能存在固有差異，因此應在文件中明確對風險評估和控制的預期效果。

 三、過度依賴驗證

用驗證結論替代必要的質量管理和質量控制措施，但驗證的科學性和合理性存疑。部分生產企業在完成必要的清潔驗證后，在更換產品時取消分析檢驗，僅進行目檢

目檢清潔程度是清潔驗證的最基本標準，被視為確認清潔的最低要求。然而，在一些情況下，滿足 HBEL 的允許殘留限量通過目檢無法看出是否在污染限度內。尤其是在一些需要使用手動清潔的地方，生產企業僅采用目檢方法判斷是不合理的。

為此，2021年11月12日，為指導和規范藥品共線生產，NMPA核查中心組織研究起草并發布了《藥品共線生產質量管理指南（征求意見稿）》。希望能夠為國內企業的共線生產的管理和風險評估提供一個的工具，避免企業共線生產評估的空洞化和無有效的控制措施，給企業一個相對系統的評估策略、方法、標準，并希望能夠使用科學數據來進行分析、評估和判斷共線生產的科學性，減少使用主觀判斷。并建議使用基于健康的暴露限度（HealthBasedExposureLimits,HBEL）的方法來判斷共線生產的風險嚴重程度，同時建議在設計共線生產策略時考慮藥品生命周期原則，度提出建議在清潔驗證時考慮清潔方法生命周期原則。